手术+分型靶向治疗 降低早中期肺癌术后83%复发风险

在我国，肺癌发病人数高达78.4万，肺癌的发病率及死亡率分别占全部**肿瘤的20.03% 及26.99%，居**肿瘤之首。这使得肺癌治疗科研成果万众瞩目。
广东省人民医院、广东省肺癌研究所终身主任吴一龙联合全球和国内284个中心团队，通过长达5年的一项研究发现：针对从IB期到IIIA期的早中期肺癌并有驱动基因突变的患者，如在先期手术切除后通过第三代靶向药物的辅助治疗，他们的肿瘤复发风险将下降83个百分点。
北京时间9月20日凌晨，新一期的医学期刊《新英格兰医学杂志刊发了这一研究成果，并彰显了广东、中国在国际肺癌治疗领域的创新力与力。这是首个三代EGFR靶向药用于辅助治疗的大型研究，招募了来自全球五大洲284个中心的682例患者，实现了真正的国际化，结果也更具有普适性。一提的是，中国研究者在其中承担了角色，30多家医院的研究者，150多位患者共同参与论文作者是肺癌大咖吴一龙教授，著名的赫捷院士和陆舜教授也都是重要作者。
“这是从大量临床病例和工作中发现临床困境，凝练成科学问题，通过严谨的设计方案，产出了高的结果。”在会上，广东省人民医院余学清院长指出，这样的研究策略带给了临床实践真正有意义的改变，造福于患者。他在现场表示，将重奖在学术领域取得突破的省医科研、医疗团队。
早中期肺癌也有着极高复发率
据肺癌的不同分型显示我国的肺癌患者中，有85%为非小细胞癌，其中EGFR突变阳性的概率加上ALK融合或重排的概率又占到了其中的50%左右。另一项统计显示，我国的肺癌患者中，介于IB-IIIA期的早中期肺癌占比又有1/3。
对早中期肺癌而言，手术是主要的治疗方法，约1/3患者在诊断时可行手术治疗。“除了1A期磨砂玻璃样为主的肺腺癌手术可完全治愈、5年生存率达100%，其他实性的浸润性肺癌治愈率低、复发率高，且易发展为晚期肺癌。”广东省人民医院肺外科、广东省肺癌研究所副所长钟文昭教授指出，为了解决肺癌的复发问题，近30年，相关临床研究也始终在不断进行中。
“除IA期患者外，IB-III期的治愈率并不乐观，IB/II/IIIA期的5年复发率分别达到45%， 62%， 76%。”钟文昭教授表示，如何解决早中期肺癌患者的高复发问题，是肺癌治疗领域的关键环节。
提前2年结题：观察到“临床的显著获益和复发率下降”
吴一龙的广东省人民医院肺癌研究所，也在一直探索如何解决早中期肺癌患者的高复发率问题，并从2015年开始启动ADAURA研究的中国研究。
该研究是一项随机对照Ⅲ期临床研究，探索了第三代EGFR-TKI靶向药作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA 期EGFR突变NSCLC患者的获益，出现了颠覆性的。此次在《新英格兰医学杂志上的研究成果，其大亮点是，据切除肿瘤标本分子分型选择的第三代肺癌术后靶向辅助治疗，在早中期肺癌观察到使病人有巨大临床获益的，术后复发风险下降83%。
也正是基于此，吴一龙介绍，原本拟定在2022年的临床数据出于伦理考虑提前，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。
“此前其他药物辅助研究开始显示疾病复发率下降了30%，能看到40%甚至60%的复发率下降就非常不错了，但实际上我们的研究却有83%的下降，达到令人惊艳到难以置信的地步”，换而言之，这意味着使用第三代EGFR-TKI靶向药作为辅助治疗的患者，83%疾病复发率都会降低，推迟了疾病的复发风险。
“这一研究成果使得早中期肺癌患者有机会达到治愈生存期超过5年的，甚至会影响乃至改变医生治疗这些早期肺癌患者的临床策略，也很大机会改变国内外指南对于肺癌患者术后治疗的指导建议。”吴一龙教授说道。
注意的是，这种靶向药物并非适合所有肺癌患者，而是基于肿瘤生物学特性和分子分型选择的特定驱动基因突变的人群。
肺癌治疗窗口期前移助力提升肺癌5年生存率
在学术界，《新英格兰医学杂志、《柳叶刀、《美国医学会杂志、《英国医学期刊，被合称为“四大顶级医学期刊”。此次吴一龙教授作为作者在国际临床杂志上发表肺癌领域突破性成果，展现了中国临床在这一领域的力量，也代表了广东省人民医院，广东省肺癌研究所的学术。
吴一龙教授表示，治疗可以帮助提升中国肺癌患者整体5年生存率，助力“健康中国2030”目标实现。他表示，靶向治疗让肺癌进入治疗时代，是近年来肺癌治疗手段的里程碑。随着靶向治疗、免疫治疗等治疗手段的提高，不断将肺癌诊断治疗关口前移，这些举措都能为患者带来更大的生存获益。
吴一龙教授表示，从一代EGFR-TKI开启肺癌治疗序幕之后，EGFR、ALK等靶向药物更新迭代，已从代发展到了第三代，在探索更优治疗方案的时候，“据价值医疗成为一种重要的临床选择导向。另一项研究结果证实一线使用第三代EGFR-TKI靶向药可以显著延长EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的无疾病进展生存期和总生存期，中位总生存期达到38.6个月，超过3年。这一切的努力，都是为了努力提高肺癌患者5年生存率。
随着ADAURA研究进展，有望使三代靶向药物的早、中期伴有特定驱动基因突变肺癌术后辅助治疗的适应症，获得包括我国、欧美等国家在内FDA批准。
一开始就用上三代药物后续会不会无药可用？
此次取得早中期肺癌治疗颠覆性的，除了总体治疗方案上的变革外，做出重要贡献的还有第三代的靶向药物。
对于晚期肺癌，三代、一代药物使用的总生存期分别是38个月、30个月，三代优于一代其次是肿瘤进化问题，确实再先用一代并的同时，选择性压力也使肿瘤不断进化，降低三代的**。
然而，三代药存在的现实问题是还未进入医保，需要月度自费支出约为1.5万元的药物费用。“对于选择一代药物还是三代药物，我们会据患者的具体情况来加以制定方案。有时候，医学问题不单单是一个医学问题，他涉及到社会、人文等诸多其他外部因素的干扰。”吴一龙表示，作为肺癌研究的，他会和同僚们一起努力推进第三代药物成为更多患者能够消费得起的药物。此外，三代药目前已经批准一线治疗，但仍未有批准辅助治疗的适应症。
如果一开始就使用第三代药物进行治疗，出现耐药情况后会不会导致后续治疗无药可用？“个人认为，在这几年间，在早中期术后靶向治疗上，一代药、三代药将并存。”吴一龙表示，产品迭代并不是单纯意义上的一代不行就用二代，二代不行就用三代这么简单，在临床应用上是有着不同侧重的。
吴一龙举例表示，不建议IA期患者吃三代靶向药，他们术后的5年生存率已达到80%以上，复发风险低至目前临床可接受范围，且药物本身存在皮疹等毒作用的，乱用弊大于利。
“与此同时，整个肺癌研究领域也已开始第四代靶向药物的相关研发，我们应该有信心，针对肺癌，我们的办法不是越来越少，而是越来越多。”