头痛药CGRP的故事

Peter Goadsby坐在观众席上，饶有兴致。1985年6月，这位澳大利亚医学生来到瑞典隆德参加一个会议。他正在研究偏头痛，在这个关于三叉神经血管系统与头部血管相连的神经网络的专题讨论中，一些东西敲击了他的内心。
他向演讲者作了自我介绍，这名演讲者是当地医院的一位医生，名叫Lars Edvinsson。两人在喝咖啡的时候讨论了三叉神经血管系统中偏头痛的潜在生物标志物，包括几年前发现的一种名为降钙素基因相关肽CGRP的分子。
CGRP是一种血管舒张神经肽，它的释放引起局部血管扩张。Edvinsson怀疑它在偏头痛中起着关键作用。这次谈话启动了一项合作，为35年后给偏头痛患者带来一种缓解性药物奠定了基础。现在已是伦敦国王学院神经学家的Goadsby说：“初我们只是为了寻找一个标记物，探索疼痛可能与什么有关，而后的收获远大于此。”
研究人员现在正试图用同样的CGRP靶向药物治疗其他类型的头痛。但是尽管这些药物取得了成功，CGRP在偏头痛中的作用仍未被完全理解。通过研究该分子是如何导致偏头痛特有的对感觉输入的超敏反应，研究人员正在理清这种疾病的复杂基础，而这可能导致更多偏头痛疗法的出现。
偏头痛——普通却复杂
偏头痛是一种常见的三叉神经血管性头痛，头痛阶段可能持续4–72个小时。它的特征是头部一侧或双侧出现搏动或跳动性疼痛，恶心、呕吐，并且对光线、声音、气味和触觉敏感，严重影响患者日常生活。据估计，偏头痛影响了14%的人口，美国大约有1/7人群大概3300万受偏头痛困扰，日本有800万例患者，中国大约1300万例患者。在美国每年由偏头痛导致的医疗费用和生产力损失估计约为800亿美元。Goadsby说：“我认为偏头痛的麻烦还没有得到足够的重视。”
不幸的是，由于偏头痛是如此复杂，它被证明是一种难以治疗的疾病。许多偏头痛疗法都是针对其他疾病的药物，如抗抑郁药、抗惊厥药、降压药和A型肉毒毒素又称保妥适都被用来预防偏头痛。上世纪90年代，一种曲坦类偏头痛特异性药物出现了。这些药物通过5-羟色胺受体来治疗偏头痛发作，并为多达一半的偏头痛患者提供至少两小时的疼痛缓解。
哥本哈大学的神经学家Jes Olesen说：“大体上，这些药物并不比我们现有的药物更。但是新药有巨大的优势。”早期的药物有副作用的风险，即使是偏头痛特异性曲坦类药物也会引起恶心、心率加快和疲劳。但迄今为止，用于治疗急性偏头痛发作的CGRP靶向药物似乎只对一小部分人造成便秘等轻微副作用。
CGRP靶向药物的另一个优点是，其作用机制不同于以往疗法。Olesen说：“我们需要很多不同的药物，因为一种药物并不适用于所有人。”对于那些尝试过其他偏头痛药物都没有的人来说，CGRP阻断药物可以提供急需的缓解。
CGRP药物发现之旅
在1982年发现CGRP后不久，Edvinsson和其他研究人员发现，CGRP存在于三叉神经节一种位于面部后方的细胞体结构，是面部和头部的感觉中枢的一半神经中。当时，偏头痛被认为与脑血流的调节有关。鉴于CGRP已知可以扩张血管，Edvinsson推断这种分子可能与偏头痛相关。尽管现在的研究指出偏头痛起源于神经系统，但CGRP仍然在偏头痛中起着关键作用。
在隆德会面后，Goadsby与Edvinsson合作，从研究动物模型和组织样本转移到患者身上。两人从偏头痛发作患者的颈静脉采集血样，在疼痛消退后再次采集。他们发现，CGRP在发作过程中升高，然后在发作结束后下降到正常。他们在1990年发表了研究结果。3年后的另一项研究显示，当时新的曲坦类偏头痛药物舒马曲坦降低了CGRP的，这加强了CGRP与偏头痛的联系。
两年后，Olesen领导了一项概念验证研究，表明阻断CGRP受体的小分子可以减轻偏头痛发作的症状。后来又发现了其他类似的、更的分子，即ge
ant类药物。其中两种药物分别于2019年12月和2020年2月获得FDA批准，用于治疗急性偏头痛，在发作时口服。FDA还批准了4种用于预防偏头痛的抗CGRP单克隆抗体，2018年3个，2020年2月1个，必须每月或每季度注射一次图1。
机制
啮齿动物实验表明CGRP确实在大脑中起作用。但是中枢神经系统受到血脑屏障的保护，会阻止大颗粒物如CGRP抗体进入。ge
ant类药物要小得多，Edvinsson做了个比喻：如果抗体有美式足球那么大，ge
ant类药物小的就像一粒大米。不过，即便如此，也只有一小部分ge
ant类药物通过血脑屏障。因此，大多数偏头痛研究者怀疑这些药物会干扰中枢神经系统外的CGRP，比如偏头痛可能的“起源地”三叉神经或脑膜大脑和颅骨之间的一层膜中的CGRP。
也许简单的理论是CGRP使这些外周神经敏感，这些外周神经又向中枢神经系统发送信号，诱发疼痛和对偏头痛相关感觉刺激的敏感性。爱荷华大学的神经科学家Andrew Russo说：“研究人员现在面临的问题是，它究竟是如何做到这一点的。”
一种可能性是，当CGRP与受体结合时，它通过增加神经的放电速率而使神经敏感。此外，正如Russo和其他人提出的，CGRP可能会引发炎症反应。例如，CGRP可以导致胶质细胞神经系统中的非神经元细胞和附近的免疫细胞释放炎症物质，如细胞因子。这些化合物可以改变神经末梢周围的环境，使它们对感觉输入更加敏感。CGRP可能还诱导血管细胞释放这些化合物。
此外，CGRP可能通过扩张血管来疼痛感受器。Russo说，当三叉神经节中的血管扩张时，它们会刺激邻近神经上的痛觉感受器。这些受体对压力做出反应并释放疼痛信号，进而在反馈回路中触发更多CGRP的释放。
甚至胃肠道也可能参与了CGRP在偏头痛中的作用。在一些人中，某些食物会引起偏头痛发作。CGRP抗体erenumab可导致便秘，Olesen合著的一项研究表明，注射CGRP会导致胃肠道问题，如腹泻。德克萨斯大学的神经科学家Greg Dussor说：“CGRP可能在胃肠道中起作用，这是一些人发病的导火索。”
超越偏头痛
今年3月，总部位于美国康涅狄格州的Biohaven Pharmaceuticals了一项关于用rimege
ant预防偏头痛III期试验的有希望的结果，这是一种已经被批准用于治疗急性偏头痛的ge
ant类药物。与必须注射的抗体不同，rimege
ant是一种药片，服用起来更容易。“这开始模糊了急性治疗和预防性治疗之间的区别。”加州大学洛杉矶分校的神经学家Andrew Charles说道。
研究人员也在探索CGRP靶向药物在偏头痛儿童中的应用。目前儿童erenumab临床试验正在招募。在此之前，Charles已经用药物治疗了一些儿童。他说：“我们在儿童身上的实际经验是，它们非常，不过我们还没有系统地证明这一点。”
CGRP也可以被证明是治疗头部受伤后头痛的靶点。Charles说：“它很有可能对外伤后头痛有所帮助。”脑震荡的许多症状，如头晕和光敏感，与偏头痛相似，研究人员已经证明CGRP抗体可以防止这些症状在脑震荡的啮齿动物中出现。今年6月，研究人员了项相关临床试验的结果，证明CGRP抗体erenumab有助于降低人外伤后头痛的发生频率。
然而，对于紧张性头痛就没有那么乐观了。Goadsby说，这与偏头痛有着本的不同。患有紧张性头痛的人往往只有疼痛，没有超敏反应，集中精力完成一项任务可以缓解疼痛，这与偏头痛的相反。一些研究人员对此则稍显期待。例如，Russo指出，一些偏头痛发作始于紧张性头痛，这表明可能存在一些生物学上的重叠。Dussor指出，紧张性头痛可能与颈部和头部肌肉收紧有关，这会影响周围的感觉神经纤维并释放CGRP。
一个成功的故事
CGRP的故事是一个成功的故事。据偏头痛研究人员称，在此之前，由于没有任何具体的数据来量化或定义偏头痛，人们对偏头痛一直抱着轻视的态度。“CGRP参与偏头痛的发现非常重要，因为这是建立偏头痛背后生化机制的步。”Russo说。
这段旅程对Edvinsson和Goadsby来说尤其令人欣慰，他们把自己的职业生涯都花在了领导将基础研究转化为他们现在用来治疗病人的药物上。Goadsby说：“我从没想过我能活着看到自己开的处方是我曾参与设想的药物。”病人写信并送花表示感谢，Goadsby感叹道：“就好像他们的生活是灰色的，而突然间他们看到了太阳。”