KRAS抑制剂

KRAS是一种GTP酶，可催化三磷酸鸟苷GTP水解为二磷酸鸟苷GDP。当与GTP结合时，KRAS处于状态，相反，与GDP结合时处于失活状态。通过在和失活状态间切换，KRAS控制着多种不同的细胞功能。
KRAS通过多种效应蛋白来控制大量的细胞功能。被研究充分的效应器包括RAF激酶和磷脂酰肌醇3激酶PI3K的催化亚基。KRAS-GTP与RAF激酶结合可刺激其二聚化和，从而触发MEK和ERK的逐步，这是驱动细胞周期进展和增殖的一条通路。通过与PI3K结合，KRAS帮助AKT和MTOR，而AKT和MTOR调节细胞凋亡、代谢和翻译。
KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结肠癌 直肠癌 _blank htt
s://jbk.wendaifu.com/zca/ 肺腺癌 _blank htt
s://jbk.wendaifu.com/fxa/ 直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌1%、宫颈癌1%、膀胱癌1%和胃癌1%中也有低比例的KRASG12C突变。
不过，2013年发表在Nature上的一篇论文使KRAS靶向药物的研发迎来了转折。加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shoka团队发现KRASG12C突变新引入的半胱氨酸很容易形成共价键，并设计出了能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂。从那时起，KRASG12C靶向药物的研发进入了全新的发展时期。
10月15日，发表在Cell杂志上的一篇题为“Targeting KRASG12C： From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients”的PERSPECTIVE中，来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的3位科学家，回顾了KRASG12C选择性抑制剂近几年令人兴奋的研究进展，并讨论了这些新疗法的作用机制、细胞效应以及患者**。以下摘编其中部分内容，供参考学习：
临床开发
据NextPharma数据库显示，目前全球有6款KRASG12C抑制剂进入临床开发阶段，除了前文提到的Sotorasib AMG510、MRTX849adagrasib，还包括由基因泰克开发的GDC6036、 由礼来开发的LY3499446、由强生和Wells
ring Biosciences联合开发的JNJ74699157 ARS3248以及由中国新药研发公司益方生物开发的D-1553NCT04585035。此外，还有一些项目预计明年开启临床研究。
联合治疗
KRASG12C抑制剂有多种联合治疗方向，包括联合靶向上游、下游或平行信号通路，以及细胞周期或免疫检查点。
共靶向上游信号传导
抑制核苷酸交换可增强KRASG12C停留在失活/药物敏感状态，增强KRASG12C抑制剂的**。由于RTK是核苷酸交换的关键刺激，因此，联合靶向RTKs被用于增强KRASG12C抑制剂的抗增殖。研究显示，RTK抑制剂直接增加了KRASG12C抑制剂与靶点结合的能力。
直接抑制RTKs下游的核苷酸交换对提升KRASG12C抑制剂**也是的，如使用SOS1小干扰RNA siRNAs或SOS1选择性抑制剂如BAY293或BI3406/BI1701963。
另一种方法是共靶向SHP2，这是一种磷酸酶，参与RTK依赖性SOS1/2。多项研究表明，SHP2抑制剂如RMC4630和T55可增强KRASG12C抑制剂的抗增殖和抗肿瘤作用。基于这些结果，评估MRTX849/T55或sotorasib/RMC4630联合方案**的临床试验即将开展。
共靶向并行信号传导
尽管在KRASG12C突变细胞中PI3K、AKT和MTOR的机制尚不清楚，但联合抑制KRASG12C与PI3K或MTOR的抗肿瘤作用比单独抑制其中任一靶点都更显著。此外，同时抑制KRASG12C、IGF1R和MTOR三个靶点也导致了较强的抗肿瘤作用。
共靶向下游信号传导
靶向RAF二聚体、MEK或ERK是增强KRASG12C抑制剂的一种潜在方法。虽然MEK抑制剂被似乎没有显著增强ARS1620或MRTX849的，但能够增强sotorasib的抗肿瘤作用。目前，sotorasib+MEK抑制剂的联合治疗方案正在临床试验中进行测试。来自该试验的数据将为共靶向RAF/MEK/ERK信号级联和KRASG12C能否带来益处提供关键证据。
共靶向细胞周期检查点
KRAS信号传导的一个关键输出是CyclinD:CDK4/6的。用
albociclib靶向CDK4/6来大化细胞周期阻滞可增强KRASG12C抑制剂的**。
共靶向免疫检查点
KRAS信号传导对肿瘤微环境具有免疫抑制作用。因此，KRASG12C抑制可能会增强免疫检查点抑制的**。已有研究证实，当与PD-1抗体联合时，sotorasib导致了持久的抗肿瘤作用。相关临床试验正在进行中。不过，未来还需要做更多的工作来了解KRASG12C是如何导致免疫抑制的。
小结
在过去7年里，KRAS药物研发取得了巨大的进步。研究者们认为，考虑到KRAS靶向药物研发先前遭遇的几十年的瓶颈以及KRAS突变在癌症患者中的普遍性，期待KRASG12C选择性抑制剂的发现和临床开发能够开辟肿瘤精准治疗的新时代。