抗衰老药物英年早逝

今天美国抗衰老新药研发先驱Unity其主打产品UBX0101在一个183人参与的骨关节炎二期临床中未能击败安慰剂。这个试验一级终点为12周WOMAC-A分值，结果不仅UBX0101与安慰剂无区别、而且也没有显示有意义的量效关系，事实上只有低剂量显示一定**趋势。Unity将放弃这个产品的开发，其它针对衰老细胞的药物还会继续进行、但这些都是临床前资产。受此消息影响Unity今天跳水60%。
Unity是比较高调的生物公司，目前已获得包括贝佐斯、Arch等投资者2亿美元的投资。今天这个失败令其一觉回到解放前，成为一个临床前阶段公司。众所周知很多危险生活方式如吸烟、酗酒增加疾病发生风险，但危险的生活方式就是一直活着。年龄是很多疾病大风险因素，所以如果能减缓衰老那么很多慢性病和肿瘤的发生率就会下降。当然减缓衰老是个与自然规律对抗的行当、对物种的生存未必有益，乔布斯曾不是说过吗死亡是给生命好的礼物。任何方法对抗演化压力都不容易，使用药物就更困难。
Unity也并不是想把OA患者的年龄下调20年而减缓症状，这个目标目前没有能够做到。衰老是个整体现象，但在每个组织、每个器官也有本地特有的表征。Unity靶向的是衰老在关节局部的特有伴随变化，具体来说就是选择性清除衰老细胞。现在一个假说认为有些衰老细胞虽然仍然有正常功能但已经不再分裂，处于静止状态。这类细胞会分泌多种与衰老相关生长因子SASP改变组织微环境、造成炎症、组织损伤等，可能与常见慢性疾病如动脉硬化、关节炎、认知障碍等有关。随着年龄增加这类细胞逐渐增多，以前的研究显示如用基因清除衰老细胞可以延长小鼠25%的寿命。诱导细胞凋亡的BCL抑制剂navitoclax在小鼠清除衰老细胞、几乎复制了基因敲除的表型。
UBX0101是个
53/MDM2阻断剂，可以诱导衰老细胞凋亡。所以这个机理与激酶抑制剂并无本质差别，挂上抗衰老招牌多少有点挂羊头卖狗肉摊的嫌疑。基于表型的早期新药研发注定只能指标不治本，因为症状改善是主要的优化指标。随着对生物过程了解的增加和基于机理的现代新药研发的出现，改变疾病进程的药物逐渐多了起来。但是哪个机理也不如返老还童这个策略能更好治各种常见大众病，所以这个方向还是大海的方向。现在已经有不少企业在追踪这个宏伟目标，其中以财大气粗的Calico为有名。这个谷歌资助的生物公司由原基因泰克总裁Art Levinson挂帅，现在GSK的研发老大Hal Barron和Insitro创始人Da
hne Koller都曾在这个年起的公司工作过。另外比较招摇的有Life Bio、Juvenescene等。现在的产品还是二甲双胍、mTOR抑制剂等老药，适应症也基本是常见大众病。但Life Bio的CEO宣称长期目标是通过基因疗法把寿命延长到150岁。
止痛是个高难市场、OA在止痛市场里还得算个难点。近只有NGF抗体显示足够**和治疗窗口，虽然窗口非常狭小、估计只能容忍一个剂量。另外Centrexion有个辣椒素制剂在三期临床。在组织控制疾病即清除某类细胞以改善微环境对任何疾病治疗都是高度困难的，对OA可能就更困难。