PD-1抗体“新搭档”——PCSK9抑制剂

尽管免疫检查点抑制剂成功使10%-30%的患者获得了长期生存，但这类免疫疗法对大多数癌症患者仍然无效。近几年，为免疫检查点抑制剂寻找“搭档”以增强其**已成为癌症免疫治疗领域热门的研究方向。
11月11日，新发表于Nature杂志上的一项研究中，来自杜克大学医学中心的一个研究团队证实，抑制调控胆固醇代谢的关键蛋白PCSK9能够通过一种不依赖于PCSK9胆固醇调节功能的机制，提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应。利用CRISPR删除小鼠癌细胞中的PCSK9基因，会以依赖细胞毒性T细胞的方式显著减弱或阻止癌细胞在小鼠中的生长。删除PCSK9基因也大大增强了PD-1抗体的**。此外，研究证实，在癌症小鼠模型中，已被批准上市的PCSK9中和抗体与PD-1抗体在抑制肿瘤生长方面产生了协同作用。
据了解，这项新研究是建立在杜克大学医学中心Chuan-YuanLi教授及其同事先前研究的基础上。他们曾发现，降低血液胆固醇似乎可以改善癌症免疫疗法。考虑到PCSK9蛋白是血清胆固醇的关键调节因子，Li教授团队想知道，PCSK9蛋白是否参与调节肿瘤对免疫治疗的反应。
为了评估PCSK9对肿瘤生长的影响，研究人员使用CRISPR-Cas9在4种**小鼠癌细胞系B16F10、4T1、MC38和CT26中敲除了PCSK9基因。结果发现，虽然敲除PCSK9并不会改变肿瘤细胞的形态或体外生长速率，但将PCSK9缺陷癌细胞接种到同源小鼠宿主中时，与对照组相比，其形成肿瘤的能力明显减弱。
为了确定敲除PCSK9削弱肿瘤生长与免疫系统相关，研究小组将PCSK9缺陷肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠这类小鼠缺乏T细胞、B细胞和NK细胞中，结果发现，PCSK9缺陷对肿瘤生长没有影响。
由于PCSK9通过促进低密度脂蛋白受体low-density-li
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rotein rece
tor，LDLR的溶酶体降解来调节胆固醇，研究也调查了是否LDLR参与调节小鼠的肿瘤形成。结果显示，PCSK9缺陷导致的肿瘤生长衰减不受宿主LDLR状态或胆固醇的影响。
为了评估PCSK9缺陷是否能够与免疫检查点阻断疗法协同起作用，科学家们在接种PCSK9缺陷的B16F10、MC38、4T1或CT26肿瘤细胞的同源小鼠中使用了小鼠抗PD-1免疫检查点抑制剂。结果显示，在所有4种模型中，PD-1抗体与PCSK9缺陷均能协同抑制肿瘤生长。
接着，Li教授团队调查了已被批准用于治疗高脂血症的两种PCSK9中和抗体evolocumab或alirocumab能否与PD-1抗体产生协同作用。这两款药物均已被证实可降低小鼠体内的胆固醇。研究结果表明，虽然PCSK9抗体单药治疗也可延缓MC38肿瘤的生长，但当与PD-1抗体联合使用时，显著提高，一些小鼠实现了长期生存。
研究还评估了是否PCSK9抗体在对免疫检查点抑制剂产生耐药的肿瘤中也能起作用。通过3轮体内/体外筛选，研究人员建立了对PD-1抗体耐药的MC38R肠癌 结肠癌 _blank htt
s://jbk.wendaifu.com/jca/ 黑色素瘤 _blank htt
s://jbk.wendaifu.com/hssl/ 乳腺癌 _blank htt
s://jbk.wendaifu.com/rxa/ 结肠癌模型中均观察到了的抗癌作用。此外，对先前发表的人类数据的分析表明，PCSK9蛋白也可能是其他几种癌症一个很好的靶点，包括肝癌、肺癌和肾癌。下一步，我们将开展临床研究，调查PCSK9抑制剂如evolocumab或alirocumab联合免疫检查点抑制剂的治疗潜力。”Li教授总结道。
靶向药物是近几年医药研发领域的热门品种之一，作为新一代降脂药物备受。PCSK9调节胆固醇的能力是基于其能够下调细胞表面LDLR的，从而降低胆固醇代谢PCSK9可通过重定向LDLR，使之进入溶酶体降解途径，从而抑制LDLR在细胞表面的循环利用。而PCSK9靶向药物可通过抑制PCSK9与LDL受体的结合，从而增加肝细胞表面上的可用LDL受体数量以清除LDL，从而降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇LDL-CLDL-C升高是心血管疾病的重要发病因素之一。
据NextPharma数据库显示，除了获批上市的 依洛尤单抗evolocumab和阿利西尤单抗alirocumab，目前全球有多款PCSK9靶向药物处于临床开发阶段。国内有多家公司的项目处于II/III期临床，如君实生物的ongericimab抗体、信达生物的tafolecimab抗体、康融东方的eonucimab抗体、西威埃医药的CVI-LM001小分子、恒瑞医药的SHR1209抗体。一提的是，君实生物、信达生物以及恒瑞医药均有PD-1抗体获批上市。这项新的研究成果或许会成为他们开发“PD-1抗体+ PCSK9抗体”这一全新联合治疗方案的重要参考。