免疫疗法向“治愈”1型糖尿病再迈进

对1型糖尿病患者而言，预防或延迟β细胞功能的完全衰竭具有重要意义。，《新英格兰医学杂志NEJM发表一项研究，在新发1型糖尿病患者中，戈利木单抗golimumab治疗可以保持患者的内源性胰岛素分泌，并降低其外源胰岛素需求量。
尽管还没有患者可以完全停用胰岛素，但这一结果具有重要临床意义。论文通讯作者，法布罗大学University at Buffalo儿科医生Teresa Quattrin指出，这是“向‘治愈’1型糖尿病迈出的一步，减少胰岛素剂量能带来很多好处，包括更少发生低血糖，维持门静脉胰岛素。”
戈利木单抗是一款靶向肿瘤坏死因子αTNF- α的单克隆抗体，已获批用于多种自身免疫疾病，包括类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等。同样作为一种自身免疫疾病，1型糖尿病也会受到TNF- α的影响。TNF- α对胰岛β细胞有直接毒性。在非肥胖的1型糖尿病动物模型中，TNF- α可促进自身免疫性糖尿病的发生发展，而阻断TNF- α则有保护作用。此外，新发病的1型糖尿病患者，血清TNF- α通常会升高。
这项2期试验中，84例新诊断1型糖尿病儿童和青少年6-21岁2:1随机分组，在确诊100天内接受戈利木单抗或安慰剂，每两周注射一次，为期52周。戈利木单抗用药便利，可由患者自行在家皮下注射。
由于试验治疗方案为达标治疗，一年后，两组患者都实现了良好的血糖控制，组间糖化血红蛋白无显著差异。但多个指标反映出，戈利木单抗组患者的自身胰岛素分泌功能保留更好：
戈利木单抗组患者的C肽胰岛素分泌的替代测量指标更高，而且在研究期间下降更慢，相较于研究开始时平均只下降12%，而安慰剂组下降56%。
戈利木单抗组患者的胰岛素用量也确实更少平均0.51 U/Kg/d vs 0.69 U/Kg/d，随着时间推移的病情进展一年内所需的胰岛素增量也少于安慰剂组0.07 U/Kg/d vs 0.24 U/Kg/dP = 0.001。
戈利木单抗组和安慰剂组分别有43%和7%的患者达到部分疾病缓解β功能得到部分恢复，戈利木单抗组患者的缓解时间也更长。换言之，戈利木单抗增加了进入“蜜月期”因β功能部分恢复而所需胰岛素剂量很小的患者比例，并延长了“蜜月期”。
从性来看，尽管总的低血糖事件平均数量相似，但戈利木单抗组患者2级低血糖事件<54 mg / dL减少了36%。两组均无严重的低血糖病例。对于免疫疗法常见的感染免疫抑制风险，试验组结局也较好，两组均未发生严重感染，戈利木单抗和安慰剂组患者分别有71%和61%发生轻中度感染，戈利木单抗组中更多的患者中性粒细胞减少29% vs 19%。
这是免疫调节疗法在1型糖尿病中取得的又一里程碑结果。2019年美国糖尿病学会ADA年会上，靶向CD3的单抗te
lizumab在2期试验中将1型糖尿病高危人群的发病延迟2年以上，首次证明能预防1型糖尿病。目前，te
lizumab也在新诊断1型糖尿病的患者中开展3期试验。
而据研究团队介绍，此次戈利木单抗的2期试验更多是概念验证研究，从中得到的洞见将支持创新免疫调节疗法的开发，希望在1型糖尿病发病前就更早干预，更好地预防1型糖尿病。
在NEJM同期发表的社论文章中，哥伦比亚大学Columbia University糖尿病与内分泌学研究中心Domenico Accili博士表示，三类疗法也许正在成为21世纪1型糖尿病的治疗标准：包括人工胰腺连续血糖监测并自动输注胰岛素、干细胞衍生的β样细胞植入，以及免疫疗法。其中，免疫疗法有望改变疾病进程，但也不乏挑战。
据疾病分期，具有遗传风险可视为0期，出现自身免疫自身抗体现象为1期，血糖异常早期阶段为2期，发生明显的1型糖尿病临床症状、需要外源性胰岛素治疗则为3期。在Domenico Accili博士看来，成功改善3期1型糖尿病的几率更大，因为到了这一阶段，患者的β细胞已经减退了不少。而对于更早预防1型糖尿病的免疫疗法而言，缺乏标志物和成像方法来评估β细胞丧失程度从而更好衡量**，以及难以准确识别出足够多的高危人群、寻找佳干预时机，则是需要解决的问题。
尽管现有免疫治疗策略尚未真正“治愈”1型糖尿病，但这些积极进展正在带来希望，推动1型糖尿病的疗法革新。