2020年EASL：亚盛医药IAP抑制剂治疗乙肝病毒感染早期结果

转自 | 医药观澜
8月27日，亚盛医药，在欧洲肝病研究学会EASL2020年线上国际肝病年会Digital ILC 2020上，南方医科大学南方医院感染内科张小勇教授以口头报告的形式了亚盛医药在研原创1类新药IAP抑制剂APG-1387，治疗乙型肝炎病毒HBV感染的一项临床前研究结果。EASL是世界的肝病研究学会，受新冠疫情影响，本届年会于8月27日-29日中欧夏季时间以线上形式举行。

APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子IAP特异性抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。作为中国进入临床阶段的IAP抑制剂，APG-1387目前正在进行针对慢性乙型肝炎CHB、实体瘤的多项临床研究。
由张小勇教授课题组完成的、此次口头报告的临床前研究结果显示：

• 与对照组相比，在3种不同的慢性乙肝小鼠模型中使用APG-1387治疗4-20周可血清中的HBsAg、HBeAg和HBV的DNA，以及感染肝组织中的HBcAg和HBV的复制中间体，且在停止治疗后不会反跳。虽然APG-1387注射后可以在HBcAg阳性肝细胞中检测到活化型cas
  ase-3表达，血清转氨酶瞬时升高，且其峰值与基线HBsAg相关，但是泛cas
  ase蛋白酶抑制剂Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻断APG-1387抗病毒作用。
• 深入研究发现HBV清除可能与肝内HBV特异性CD4+和CD8+ T细胞的频数和功能的上调有关，且TNFα敲除、CD4+或CD8+ T细胞缺陷均可以完全阻断APG-1387对HBV的清除效应。
• 此外，肝组织RNA-seq的基因富集分析表明，APG-1387注射诱导肝内免疫相关基因表达上调，且这些基因与急性HBV感染黑猩猩模型肝内差异基因表达谱类似。

这些研究结果表明：APG-1387能够通过独特的凋亡诱导和免疫调节机制来清除多种慢性HBV携带小鼠模型中的病毒，IAP抑制剂的使用有望成为乙肝功能性治愈的新型免疫治疗策略。
张小勇教授表示：“令人感兴趣的是，除了诱导细胞凋亡，IAP抑制剂亦具有调控机体免疫系统的效应。我们的研究结果显示，APG-1387可以打破HBV小鼠模型肝内的免疫耐受微环境，显著增强HBV特异性T细胞应答，诱导‘慢性’感染转化为‘急性’感染的免疫状态，发挥促进和加速HBV清除的效应。这种全新的作用机制为乙肝的治愈研究带来了曙光，进一步深入的探讨其作用机制亦有助于找到新的治疗手段。”
目前，亚盛医药正在全球范围内开发APG-1387，目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床1期剂量爬坡试验，正在美国开展与帕博利珠单抗联合治疗的1b/2期临床试验。今年2月在中国获批启动与紫杉醇和吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌的1b/2期临床试验。同时正在中国进行治疗慢性乙型肝炎的临床研究，APG-1387联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的2期临床研究于今年6月完成首例患者给药。
参考资料：
1 亚盛医药IAP抑制剂APG-1387获2020年欧洲肝病学会年会EASL 2020口头报告. Retrieved Aug 27，2020, from htt
s://www.
rnasia.com/story/289515-1.shtml
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